《天生冤家》翻拍自经典喜剧(单身公寓)，主角一个是邋遢鬼一个有洁癖，他们是室友。而Felix Unger（Thomas Lennon）特别爱整洁，就像有洁癖一样。虽然Felix十分溺爱妻子，但他强迫妻子和他一样「生活的一切都必须有顺序」、一切都要精益…

离异的体育节目主播奥斯卡过着邋遢的生活，遭遇离婚危机的好友菲利克斯前来借宿，意外改变了奥斯卡的生活状态。一个是浪荡毒舌一个脆弱爱哭又洁癖，这两个好基友将碰撞出怎样的火花？